虽然盐商方国珍和张士诚都存有偏安一隅的想法，但轰轰烈烈的红巾起义仍在如火如荼的进行中，这才是摧毁腐朽的元末统治最强硬最猛烈的杀手锏。当红巾军以燎原之势向四方八面发展之时，蒙元**派遣御史大夫也先不花前往镇压。也先不花率蒙古军三十万进驻沙河，企图一举扑灭刘福通领导的红巾军，但慑于红巾军的声威，元军夜惊，尽弃军资器械逃走。元朝**又派丞相脱脱率军攻徐州芝麻李，元军会集徐州。后来又发生高邮战争，脱脱和也先均被元廷所杀，这就使红巾军的两支主力得到发展了的机会。
一、徐寿辉、彭莹玉领导的南方红巾军在抗元战斗中不断发展。
至正十二年（1352年），徐寿辉、彭莹玉领导的南方红巾军攻占了杭州。他们在杭州等地，纪律严明，不淫不杀，只把归附的人登名于户籍，得到人民的拥护，队伍很快便增加到百万人。徐寿辉建立天完证权，后受到元朝的大力围剿，南方红巾军与元军经过多次血战，许多地区得而复失，彭莹玉也在战斗中牺牲，天完证权陷入绝境。随后黄陂倪文俊指挥天完红巾军陆续攻克武昌、汉阳以及襄阳、江陵等城池，天完证权才得以在困境中走出，重新出现了振兴的局面。至正十六年正月，倪文俊将天完证权的都城从蕲水迁至汉阳，修治宫室，并迎接天完君主徐寿辉入居汉阳帝宫；但是从此时起，天完证权的实权已经被倪文俊所控制。明玉珍和陈友谅等人都曾为倪文俊部将，至正十七年九月，倪文俊谋害徐寿辉未成，徐寿辉逃奔黄州，投靠陈友谅。陈友谅乘机杀了倪文俊，吞并了他的军队，天完证权的实权又被陈友谅所控制。至正二十年（1360年），徐寿辉为陈友谅所杀，陈友谅即位做了皇帝，国号大汉。明玉珍不服陈友谅的领导，不久也在四川重庆自立，国号大夏。南方红巾军内部的权力争夺和证权分烈实际上是对自身实力的一种削弱，南方红巾军从此缺少了逐鹿中原的气势。
二、韩山童、刘福通领导的北方红巾军却在抗元战斗中不断壮大起来。
至正十四年（1354年），元顺帝听信奸臣谗言，把丞相脱脱解职，脱脱统率的“大军百万，一时四散”，很多人都投入红巾军，刘福通的声势日盛。
至正十五年（1355年）刘福通拥立韩林儿在亳州称帝，改元龙凤，国号大宋，史称“小明王”。中原各地的红巾军都接受了大宋的领导。
至正十七年（1357年），刘福通分兵三路伐元。东路由毛贵率领，扫荡了山东、河北等地的元军，直抵柳林、枣庄，离大都不过百余里。在大都（今中国北京）的蒙古贵族都纷纷建议北逃。但红巾军在河北中部遇到元朝援军的阻击，又撤回山东。中路由关先生、破头潘等率领，攻绛州，入保定路，折经大同，直趋塞北。至正十八年（1358年）十二月，这支起义军攻占了上都（今内蒙古自治区多伦附近），烧毁了“富跨塞北”的蒙元宫阙，旋即转战辽东各地，并两度攻入高丽（今朝鲜）。西路由李喜喜、白不信等率领，由荆州、樊城出武关，进攻长安（今陕西西安）。李喜喜入四川，余部又攻占了甘肃、宁夏等地。与三路进军同时，刘福通也攻占汴梁，并以汴梁为都，于是“造宫阙，易正朔，巴蜀、荆楚、江淮、齐鲁、辽海，西至甘肃，所在兵起，势相连结”。正如红巾军檄文所说：“慨念生民，久陷于胡，倡义举兵，恢复中原，东逾齐鲁，西出函秦，南过闽广，北抵幽燕，悉皆款附，如饥者之得膏粱，病者之遇药石”，红巾军的反元斗争至此已达到高朝。